COVID-19疫情爆发以来，越来越多的研究表明，除病毒的直接损伤外，体内炎症反应损伤也促进了疾病的进展。同样，COVID-19重症患者常表现为体内炎症因子水平升高，包括C反应蛋白，铁蛋白，D-二聚体以及中性粒细胞/淋巴细胞比值升高，同时伴促炎性细胞因子及趋化因子水平升高。COVID-19患者的病理性炎症，又称细胞因子风暴，与非典型肺炎以及中东呼吸综合征患者的表现相似，并且与接收CAR-T治疗的肿瘤患者炎症因子释放综合征相似。虽然COVID-19重症患者的疾病严重性与死亡事件与炎症因子息息相关，但此类炎症因子与特定免疫通路调控是否可用于预测疾病严重性及患者预后目前尚无有效证据。
对此，美国西奈山伊坎医学院的研究团队运用多个细胞因子检测法，检测了1484名COVID-19患者入院血清IL-6,IL-8,TNF-α及IL-1β水平，同时收集患者临床信息、实验室检查结果，并随访患者病程转归及结局，根据以上信息探索炎症细胞因子对COVID-19严重性及预后的预测性能，并开发疾病及死亡事件预测模型并进行外部验证。该研究结果发表于医学科学顶级期刊《Nature Medicine》上，题目为“An inflammatory cytokine signature predicts COVID-19 severity and survival”。
结果解读：
Figure 1：不同患者中细胞因子范围及水平差异
2: 细胞因子水平与人口学特征及合并症的关联
Figure 2 细胞因子水平与人口学特征及合并症的关联
4：细胞因子水平辅助疾病风险分层
研究者继续探究这四种细胞因子是否独立于已知实验室指标及临床严重性参数，可辅助疾病严重性及生存风险分层。首先，四种炎症因子与已知炎症性指标CRP,D-二聚体和铁蛋白显著相关。IL-6与IL-8与疾病的严重程度密切相关，而TNF-α无法区分轻症与重症以及是否机械通气，但该指标与器官损伤程度相关。矫正传统炎症因子后，IL-6与IL-8水平仍为不良预后的独立预测因子，但考虑疾病严重性参数后，IL-8则与死亡风险无显著相关性。竞争风险模型中矫正疾病显著相关因素包括氧饱和度，血小板计数，白蛋白，收缩压，D-二聚体及血钙，血磷后，IL-6与TNF-α仍与不良预后显著相关。内部验证中，该竞争风险模型的矫正C-统计量为0.764。在有入院SOFA评分的患者中，矫正其他因素及SOFA评分后IL-6,IL-8及TNF-α仍与不良结局显著相关。
Figure 4：细胞因子水平与疾病严重性及患者死亡风险关联（b:竞争风险模型，c:单因素K-M曲线）
最后研究者在包含231名SARS-CoV2阳性住院患者的独立队列验证基础模型和复杂模型。基础模型包括细胞因子，人口学指标，合并症。复杂模型包括：炎症因子水平，肾功能，心肌损伤及呼吸窘迫。基础模型对结局的预测C-统计量为0.65-0.76之间，而复杂模型预测结局的C-统计量为0.70-0.88。
Figure 5：模型的外部验证
5：药物对细胞因子水平的影响
虽然以上结果无法说明IL-6及TNF-α与结局具有因果关系，但研究者同样关注了不同治疗方式对细胞因子水平的影响。在244名测量细胞因子1次以上的患者中，通过匹配治疗时间及细胞因子测量时间，可推测不同治疗对细胞因子水平的影响。其中，由于呼吸衰竭进展及严重系统性炎症使用IL-6单抗治疗的患者中，除了入院时高水平IL-6外，用药后仅IL-6短暂升高，而IL-8及TNF-α水平逐渐下降。既往研究表明，该现象可能与IL-6单抗与IL-6结合后过饱和，从而干扰该细胞因子的清除有关。而使用糖皮质激素及瑞德西韦治疗的患者出现IL-6降低，但TNF-α水平无显著改变。羟氯喹，对乙酰氨基酚及抗凝药似乎不影响炎症因子水平。糖皮质激素中，地塞米松降低IL-6效应最为显著，这可能支持RECOVERY临床试验结果——该类药物或许对给重症患者带来临床获益。
Figure 6 药物治疗对细胞因子水平的影响
结论：本研究表明入院时血清IL-6,IL-8及TNF-α水平为COVID-19患者预后的独立预测因子。矫正其他因素后，IL-6及TNF-α水平仍为疾病严重程度和死亡的重要预测因子。因此，IL-6和TNF-α或可用于患者的风险分层知道患者管理和治疗选择。
文章来源：微信公众号“临床与基础研究”
文献来源：Diane Marie Del Valle et al. An inflammatory cytokine signature predicts COVID-19 severity and survival. Nature Medicine volume 26, pages1636–1643(2020)
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