生物制药单抗/多抗生产过程中，存在的培养基、生长补充剂、抗生素和介质残留物杂质，在药物申报中必须要明确，以保证质量和临床数据稳定。

      药物和工艺是两个变量主题，二者的培养上清和终产物的宿主细胞蛋白差异也较大。在ICH Q6B指导原则中，要对HCPs有明确的含量和风险分析，以此作为临床试验的决定性申报前提。而配套的HCP ELISA试剂盒，是最关键的产品。美国Cygnus公司有着30年的数据积累，其通用型试剂盒能够覆盖较多药物类型的HCP残留，可作为首选。但随着工艺技术和诊断技术的不断进化，HCP的残留和以往也有了较大的变化：工艺专属型的HCP逐渐被药监局关注，如细胞凋亡因子、脂肪酶和肿瘤生长因子等。

      赛唐生物对比Cygnus有以下六点优势，是药物在IND/BLA申报中需要考虑宿主细胞蛋白工艺专属化的关键因素：

01 国际金标准制定企业“Cygnus”

      近些年中国创新药国际化进展迅猛，但是国内药物质量相关审查机构，对行业标准不宜“另起炉灶”。原因是行业研究深耕多年，临床失败案例原因总结已经系统化，虽然中国药物创新能力出众，但强行“统一”修改国际标准，最终导致中国创新药要“削足适履”，反过来强行适应国内企业质量标准的尴尬境地，进而埋没创新。

      对于创新药企的药物安全监控，要做到产品和公司专业专一丰富，工艺反应快速，适用产品多元等方面。

      赛唐生物经过15年的积累，形成的现货产品种类数量与Cygnus产品数量对比，见下表。“✓”蓝色框框，为上市现货产品。

表1

02 聚焦

     对于CGT和抗体创新药，最主要的安全监控有微生物、内毒素和宿主杂质检测。其中微生物检测是最主要的检测市场，而宿主杂质却是生物药临床失败的核心诱因之一，其主要分为宿主细胞蛋白（HCP）、宿主细胞核酸（HCD、HCR）。

     赛唐生物主要聚焦于最具备领域难度的宿主细胞蛋白（HCP）方向。到目前为止，赛唐生物已开发出的HCP产品涵盖原核、真核、酵母、昆虫和转基因5大类，细分为15系，共计40种，其中32种已在售，见表1。

宿主细胞蛋白的制备难度的核心原因分为3点：
     1.宿主细胞蛋白在不同的药物和纯化模式下，得到的杂质本身的物理化学性质、异质性特征完全不同，显著复杂于宿主DNA和RNA这类分子量在100-2000bp之间，具有单一理化性质、电荷特征、片段残留高度保守性质的杂质。见图1，左图为HCP三维复杂性展示，右图为HCD开发示意图。

图1

     2.宿主细胞蛋白需要收集上清、抗原浓缩、动物免疫、采集血清、纯化并标记抗体、验证抗体覆盖度、调试ELISA以及调整缓冲液以适应不同样本。若实验顺利，制备周期在6-9个月，反之则需要12-18个月，远高于HCD/HCR的1-2个月制备周期（含高通量测序、选择靶点、设计引物和QPCR调试）。见下图2。

图2

     3.宿主细胞蛋白是极端异质性，分子种类介于103-104种，等电点介于3-11，分子量介于5-400kda，翻译后修饰乙酰化、甲基化、磷酸化、糖基化，导致相同蛋白在修饰后表现出等电点与疏水差异，这是在不计算发酵工艺表达差异的条件下。即使是相同的发酵和纯化工艺，HCP残余种类也有较大差异，这也是监管机构要求对任何一个相同工艺都要做检测鉴定的原因。

     4.虽然Cygnus做了较多的样本适用，并具有较好代表性。但不可否认的是，任何药物尽管拥有相同的纯化工艺，却也存在HCP不同步的可能，残留HCP种类差异较大，这是多数药企做HCP检测时常遇到的问题。尽管针对应用最为广泛的 CHO 表达系统已有较为深入的研究，但大部分高风险宿主细胞蛋白（HCP）同工酶的功能机制仍未阐明，其在临床应用中带来的潜在远期副作用仍无法完全确定。

     5.宿主细胞蛋白的残余活性风险，识别出具有免疫原性、生物活性的高风险HCP，对其进行单独控制；而DNA只需要控制总残留量和片段大小，无需对特定DNA片段进行单独控制，因为宿主DNA的风险主要是整合的致癌风险，只要总残留量低于限值，片段大小符合要求，风险就可控。

03 专业
     1. 合规性：标准品定标，国家标准品溯源，见图4。
     原材料稳定性：抗体存储验证可以在-20℃保存20年。
     生产标准：生产按照ISO13485：2016医疗器械生产，CNAS第三方平台认证。见图3。
     支持审查：支持原始数据电子实验档案审查，支持验厂审计。

图3                                           图4

     2.HCP抗体制备系统化
     从HCP收集处理，到动物免疫、血液采集、抗体纯化、覆盖度验证、试剂盒调试，再到药物样本的适用性改造。目前赛唐生物已经通过上述完整流程成功制备出如“二”所述种属HCP，5类，15系，共计40种HCP。HCP产品的制备及检测系统，已得到多轮验证。见图5、6

图5                                          图6

     3.覆盖度专业化
     目前行业对于CHO HCP相关的高风险因子研究比较充分，有较多的参考。但是除CHO之外，还要有其他表达系统的HCP风险分析，如E.coli、毕赤酵母、酿酒酵母、汉逊酵母以及多种昆虫细胞HCP的分析能力。覆盖度实验流程涉及样本预处理、IEF和2D、银染或荧光标记等步骤，实验种类繁多。这种稳定的RSD，通常需要建立在独立稳定的专业技术人员基础之上。

表2

图7

4.HCP研究纵深
     赛唐生物从HCP功能与种类本身，到体内体外风险体系的探究。
     所谓的HCP并非完全的蛋白成分，其中仍然包含丰富的核酸、糖类、外泌体等杂质。赛唐生物均全部经过验证，完成较为全面的“HCP”成分研究。详见赛唐生物发表论文：《CHO-K1细胞培养上清及其外泌体的蛋白质组分析》。
     关于HCP在体内水平的毒理、肝肾功能、血常规的变化，以及对人体可能的副作用，赛唐生物在这些方面积累了相关的数据，为后续药物临床试验提供了研究基础。
见图8。

图8

04 团队品牌
     Cygnus公司是行业标杆，除了有先发优势外，还有着长期稳定核心团队的支撑。

     赛唐生物团队品牌，对比Cygnus有如下几点优势，见图9：
     1）张江品牌：2016-2026，十年张江深耕，从张江药谷的创新萌芽，到张江医谷的全链生长，再到浦东生命发展有限公司鼎力赋能的张江基因岛实现产业化升级，赛唐生物已成为张江集团孵化下的专业供应链特色成长性企业。
     从2026新年伊始，浦东新区政府召开闭门会：《聚张江 ·话药谷·共未来，2026张江药谷产业发展闭门交流会成功举行》，政企面对面，共谋产业未来发展，赛唐生物受邀，并积极响应互动；再到张江药谷提名推荐：《药谷新锐｜国产替代浪潮下的“隐形冠军”：赛唐生物加速重塑生物药安全检测产业格局》，《深化产业协作，共探生命科学新未来——热烈欢迎浦东生命科学产业公司领导一行莅临赛唐生物》；从团队组建，到技术开发软硬件资源，再到产品推广、政策扶持，赛唐生物点点滴滴的积累，都刻上了张江印记。

     2）专家领导：赛唐生物有着科研专家、创新药市场专家全力支持。深耕科研方向包含：生物制药、蛋白组学、免疫学、组织再生医学、生物传感器等领域。共计发表SCI 70+篇，核心专利20+。

     3）技术骨干：技术攻坚，要策略也要长期坚持，更需要点点问题积累与技术攻关。从抗原富集，到抗体开发与表征，最终的ELISA技术体系搭建，技术骨干在赛唐任职5年以上占比70%，10年以上任职≥30%，形成了强有力的协作团队。

     4）公司文化：技术沉淀需要稳定的技术人才，人才成长需要思路灌溉与培养锻炼，从前到后的自主发挥，一线人才的实践碰撞讨论，公司创始人对尝试错误的包容与耐心，浇筑了扎实的技术根基。赛唐生物既要发展壮大，也更要带领全体人员共赢未来。

图9

05 定制与通用HCP结果区别
     根据我们的定制经验，通用型HCP试剂盒抗体对多数终端产物的HCP识别在2000+种（含高风险HCP蛋白50-80种），而工艺专属型HCP抗体可识别HCP达到4000+种，通常可100%覆盖高风险HCP种类。
     见图11：黄色为高风险HCP，白色区为通用型HCP，绿色为工艺专属型HCP。
     另外在检测浓度上，通常也会有较为显著的区分（部分工艺特殊药物除外）。
     见图10：两款药物终产物（DS1：蓝色，DS2：绿色），Com组为Commercial，PS组为Process-Specific。
     由此我们可以观察到，工艺专属型HCP ELISA相较于通用型，对样本检测浓度提升4-5倍（注：覆盖度验证结果，如图11）。
     通常业内高风险HCP研究，主要聚焦于CHO表达系统，相对有较为充分的文献支持。赛唐生物有酵母类高风险HCP（毕赤/酿酒/汉逊）、E.coli和昆虫细胞高风险HCP相关数据，来支撑创新药特殊表达系统的风险研究。

图10

图11

06 药企对接，以问题为出发点
     HCP定制是指紧靠国际标准的条件下，考察的重点分别是制备的成功率、产品背后的技术支撑和当前遇到问题在解决方案上的多样性。虽然赛唐生物开展产品推广尚不足两年，但截至目前，已帮助客户富集抗体50+次，样本检测总量300+，特殊外界无法解决样本问题30+，积累了广泛的药企群体认可。
     目前HCP产品已经进入中国药企典型创新药（重组蛋白药物、疫苗、CAR-T药物）的申报进程，其中毕赤酵母、汉逊酵母、High-5，为除Cygnus之外的国内唯一有效替代产品。

展望
     赛唐生物坐落于中国张江创新药高地，专注并聚焦HCP研究和产品开发，拥有15年HCP项目全流程开发沉淀经验，是国内聚焦宿主细胞蛋白产品赛道的研发企业以及具备完整自主研发与量产能力的源头厂家。至此已完成15类，共计40种HCP体系化产品上市以及配套的技术服务，如ELISA试剂盒优化与调试、覆盖度分析等，并已协助多款药物进入临床期和上市。去除疫情期增长泡沫影响，赛唐生物扎根质量控制这一细分领域，紧跟NMPA监管目标，并跟随中国药企发展阶段来适度更新检测技术，从而适应中国国情，避免因规则的急速改变导致增加药企成本和负担。赛唐生物始终坚持以解决实际问题为导向，和药企客户并肩踏实走好每一步，在质量控制的赛道上坚持做小、做精。

链接
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